Por Conceição Calhau, professora catedrática e nutricionista clínica (0572N).
Durante décadas o foco da alimentação estava sobretudo nas calorias, macronutrientes e micronutrientes. Atualmente, e com o avanço do conhecimento científico e médico sobre o microbiota intestinal, percebemos que não alimentamos apenas o hospedeiro: o ponto chave é alimentar também uma comunidade microbiana com enorme capacidade metabólica, (neuro)endócrina e imunológica. Hoje, começa a ser difícil falar de nutrição, inflamação, obesidade ou diabetes tipo 2 sem falar de microbiota e de disbiose. Mais, falar de tratamento da doença obesidade, sem falar de intervenções no microbiota.
Numa época em que o protagonismo é dos novos fármacos, agonistas do GLP-1, devemos aproveitar a oportunidade de intervir também no microbiota intestinal, o que por defeito significa mudanças de estilo de vida desejáveis: dieta, atividade e exercício físico, sono e gestão do stresse. Mais do que avaliar a disbiose, intervir com probióticos, sejam alimentos fermentados, sejam os que clinicamente se mostram relevantes no controlo do apetite e na saciedade, ou ainda os que possam repor a diversidade tão necessária. Mas hoje podemos acrescentar que a eficácia dos novos fármacos, não só na perda de peso mas sobretudo promovendo que a perda de peso não seja à custa da perda de massa muscular. Claro que a prática de exercício físico é inegociável neste cenário, bem como em qualquer que se fale de saúde. A eficácia do tratamento farmacológico deve também passar por menos taxa de degradação dos fármacos. Sabe-se que o microbiota é também responsável por síntese de DPP4, e que esta enzima atravessa o epitélio intestinal, passando para a corrente sanguínea.
Assim, o foco hoje deve ser também a possível relação entre o microbiota intestinal, o seu desequilíbrio, disbiose, a atividade DPP4 e a inativação do GLP-1.
O GLP-1, produzido no intestino, pelas células entero-endócrinas sob estímulo que resulta da ativação de recetores membranares por ácidos gordos e cadeia curta como o butirato – tem papel essencial na regulação da glicemia, saciedade, esvaziamento gástrico e resposta insulínica. A sua ação é naturalmente limitada pela enzima DPP4, que o cliva e inativa rapidamente. Esta é, aliás, a lógica farmacológica dos inibidores da DPP4 usados na diabetes tipo 2: prolongar a vida ativa do GLP-1 endógeno.
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Mas a pergunta nova é esta: e se parte da atividade DPP4 relevante não for apenas a que temos de origem ‘humana’, mas também microbiana? Nos últimos anos, esta hipótese deixou de ser apenas especulativa. Estudos recentes demonstraram que bactérias intestinais podem expressar enzimas DPP4-like capazes de clivar incretinas. Em 2023, Wang e colaboradores mostraram, na revista Science, que determinadas bactérias do género Bacteroides expressam DPP4 microbiana capaz de reduzir GLP-1 ativo e interferir com a homeostase glicémica, sobretudo em contexto de maior permeabilidade intestinal. Importante: os inibidores clássicos da DPP4 humana, como a sitagliptina, parecem ter pouca eficácia sobre estas enzimas microbianas. Isto levanta uma possibilidade relevante: em alguns indivíduos, a resposta incompleta aos inibidores da DPP4 pode estar parcialmente relacionada com uma atividade DPP4 de origem bacteriana não inibida pelos fármacos convencionais.
Em 2024, Olivares e colaboradores reforçaram esta ideia num trabalho publicado na Genome Biology. O estudo mostrou que enzimas DPP4-like do microbiota estão aumentadas na diabetes tipo 2 e podem contribuir para a inativação de incretinas, incluindo GLP-1 e GIP. Entre os microrganismos estudados surge, por exemplo, Prevotella merdae, com atividade enzimática capaz de clivar estas hormonas. A mensagem é clara: o microbiota não é apenas espectador; pode participar ativamente na regulação metabólica do hospedeiro. Já a literatura em 2018 num artigo publicado na revista Nature por Hjorth mostra que uma menor razão Prevotella/Bacteroides era preditor de mais perda de peso numa intervenção alimentar com mais fibra. Provavelmente o butirato que resultaria do benefício da fibra alimentar, e consequente estímulo para síntese endógena de GLP-1, poderia ficar condicionado nos indivíduos com mais Prevotella, por terem mais DPP4 microbiana.
E onde entra o trigo? Aqui é preciso rigor. A ligação direta “trigo aumenta DPP4 microbiana e reduz GLP-1 ativo” ainda não está demonstrada de forma definitiva em humanos. Mas há uma base mecanística que merece atenção.
As proteínas do trigo, em particular o glúten, são ricas em prolina e glutamina. Esta composição torna-as resistentes à digestão completa pelas enzimas humanas. Como resultado, fragmentos peptídicos relativamente grandes podem chegar ao intestino e tornar-se substratos para bactérias com atividade proteolítica. Vários estudos mostram que o microbiota intestinal participa no metabolismo de proteínas do trigo e que diferentes bactérias podem degradar péptidos do glúten de formas distintas, por vezes reduzindo e por vezes aumentando a sua imunogenicidade.
Ora, se o glúten é rico em prolina, é biologicamente plausível que favoreça ou exija a participação de enzimas microbianas especializadas em péptidos contendo prolina, como prolil-endopeptidases, PepX e atividades DPP4-like. Esta é a hipótese: o trigo/glúten pode condicionar um ecossistema proteolítico; esse ecossistema pode incluir bactérias com atividade DPP4-like; e a DPP4 microbiana pode, em certas condições, inativar GLP-1.
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Mas esta hipótese ainda precisa de maior robustez com estudos clínicos desenhados para esse fim. Pena que na investigação clínica, conhecer o microbiota no baseline das intervenções seja quase sempre negligenciado. Com o desenvolvimento de testes que nos permitem fazer essa caracterização, quer para fins de investigação, quer mesmo para atividade clínica, começa a ser uma realidade mais próxima.
O que não devemos fazer é transformar uma hipótese promissora numa certeza clínica prematura. Nem todo o trigo terá o mesmo efeito. Nem todo o glúten tem o mesmo impacto. Fermentação, sourdough, matriz alimentar, variedade do cereal, dose, permeabilidade intestinal, inflamação, composição do microbiota e estado metabólico do indivíduo são variáveis decisivas. Além disso, há estudos que mostram que hidrolisados de glúten podem até gerar péptidos com capacidade inibitória da DPP4. Portanto, não estamos perante uma narrativa simples de “trigo mau, GLP-1 baixo”. A biologia raramente é tão obediente.
A questão mais interessante talvez seja outra: em que indivíduos, com que microbiota, em que contexto dietético e inflamatório, o consumo de trigo ou glúten pode favorecer um contexto microbiano mais proteolítica e potencialmente mais capaz de degradar sinais metabólicos como o GLP-1?
Esta pergunta é particularmente relevante numa época em que os agonistas do receptor GLP-1 mudaram a abordagem da obesidade e da diabetes. Se o microbiota influencia a disponibilidade de incretinas, então a nutrição não é apenas complementar à farmacologia: pode modular o terreno onde a farmacologia atua. Isso é um facto também incontornável.
A plausibilidade biológica parece existir: parte da variabilidade individual na resposta metabólica à dieta e aos fármacos (análogos das incretinas) pode depender da ecologia microbiana intestinal, incluindo a sua capacidade de expressar enzimas DPP4-like. O trigo, por ser uma fonte relevante de proteínas ricas em prolina, poderá ser uma das pressões da dieta que moldam esse metabolismo proteolítico microbiano. Não como culpado universal, mas como variável alimentar biologicamente a considerar.
Precisamos agora de estudos clínicos que permitam avaliar simultaneamente dieta, consumo de trigo/glúten, metagenómica funcional, atividade DPP4 fecal e intestinal, permeabilidade intestinal, GLP-1 ativo pós-prandial e resposta glicémica. Só assim poderemos separar associação de causalidade.
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Até lá, a mensagem para a prática clínica e nutricional deve ser equilibrada: o microbiota intestinal pode contribuir para a inativação do GLP-1 através de enzimas DPP4-like; o trigo/glúten interage com o microbiota proteolítico; mas a ligação direta entre trigo e maior inativação microbiana do GLP-1 ainda é uma hipótese mecanística, com plausibilidade biológica.
E é precisamente por isso que é cientificamente pertinente. Nunca esquecendo a evidência científica já acumulada sobre o papel do microbiota intestinal no controlo do apetite e da saciedade, per si.
Porque talvez uma parte da medicina de precisão, do futuro, não esteja apenas em bloquear enzimas humanas, mas em compreender — e modular — a atividade metabólica do nosso ‘processador’, o microbiota intestinal.
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