Microbiota e cancro da mama: papel da dieta na regulação dos estrogénios 2296

Se temos algum determinismo, devido aos nossos genes, no que possa ser a maior ou menor vulnerabilidade a doenças, muito mais estamos dependentes de fatores modificáveis. A alimentação inadequada como um dos mais determinantes, já não é uma novidade.

Que o microbioma é, sem dúvida, o nosso segundo genoma e desempenha diversos papéis na saúde e na doença, também já não podemos considerar uma novidade. Sabe-se que o microbioma tem composição diferente dependente da dieta, e que os seus metabolitos, e por isso, a forma como interage e determina a saúde ou o risco de doença, é talvez o maior desafio da medicina de precisão que temos atualmente. A composição do microbiota, o seu microbioma, os metabolitos produzidos e que interagem com o nosso organismo, é talvez um dos principais alvos terapêuticos a explorar.

A literatura científica é já muito robusta, relacionando o microbioma e vários cancros. O microbioma influencia a carcinogénese (i) estimulando as células hospedeiras a proliferarem ou afetando a morte celular programada, (ii) estimulando e regulando a resposta imunitária e (iii) alterando o metabolismo de compostos da dieta não biodisponíveis, xenobióticos e fármacos.

A etiologia do cancro de mama é complexa e múltiplos fatores de risco foram descritos para diferentes subtipos de cancro de mama. Curiosamente, a genética é responsável por menos de 10% dos cancros da mama. Embora as razões biológicas permaneçam pouco compreendidas, aproximadamente 70% de todos os cancros da mama são do subtipo positivo para recetores de estrogénio (ER). A maioria desses cancros de mama ER positivos são detetados em mulheres na pós-menopausa, onde os níveis sistémicos de estrogénio já diminuíram e o estrogénio é produzido principalmente pelo tecido adiposo e através da aromatização de precursores androgénicos.

Uma associação entre o microbioma intestinal alterado e o cancro da mama foi relatada já em 1990, num estudo que comparou o microbiota intestinal de 7 mulheres saudáveis e 11 mulheres com cancro da mama. Este estudo descobriu que Clostridia, Enterobacterium, Lactobacilli, Bacteroides e Escherichia coli estavam mais presentes em pacientes com cancro de mama.

Antes da menopausa, o local principal de síntese de estrogénio são os ovários e o estrogénio circulante atua em vários locais-alvo, incluindo ossos, cérebro e sistema imunológico de forma endócrina, entre outros. No entanto, em mulheres na pós-menopausa, a produção de estrogénio é extragonadal, principalmente no tecido adiposo, nos ossos e no cérebro, funcionando de forma parácrina ou autocrina. É importante notar que a regulação dos níveis de estrogénio no corpo depende, em grande parte, do microbioma.

A soma total de genes bacterianos no trato gastrointestinal capazes de metabolizar estrogénios foi denominada “estrobolome” por Plottel e Blaser (Cell Host Microbe. 2011). Acredita-se que um estroboloma ativo module o metabolismo dos estrogénios endógenos através da circulação entero-hepática em virtude da atividade das enzimas β-glicuronidases e β-glicosidases bacterianas, afetando, portanto, os níveis circulantes e excretados de estrogénios. A maioria das bactérias intestinais exibem atividade da enzima β-glicuronidase que lhes permite desconjugar os estrogénios conjugados, levando à sua reabsorção na circulação.

No trato GI humano, os genes que codificam a β-glicuronidase mais importantes são os genes GUS. Os microorganismos que possuem genes GUS codificados pela atividade enzimática da β-glicuronidase podem remover o ácido glicurónico para ser usado como fonte de carbono. As respetivas agliconas são libertadas no trato gastrointestinal para excreção ou libertadas de volta à circulação.

O filo Bacteroidetes apresenta maior abundância e diversidade de enzimas GUS. Curiosamente, a atividade da β-glicuronidase é modulada dependendo da dieta e do contexto bacteriano. Filogeneticamente, 80% do microbioma de um indivíduo é composto por Firmicutes e Bacteroidetes, seguidos por filos menores, incluindo Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria e Tenericutes. Uma proporção mais baixa de Firmicutes para Bacteroidetes geralmente está associada a um estado saudável. Descobriu-se que uma dieta rica em gordura ou proteína está associada a uma maior atividade da β-glicuronidase fecal, enquanto o consumo de fibras diminui sua atividade.

As isoflavonas, com afinidade para os recetores dos estrogénios, com maior afinidade para os recetores tipo beta (ERβ) do que pelo ERα, portanto, pode-se esperar alguma seletividade na atividade fisiológica entre os fitoestrogénios. No entanto, alguns cancros de mama triplo negativos exibem ERβ ativo. Alguns fitoestrogénios interferem na biossíntese das hormonas esteróides; por exemplo, desidrogenases de 17β-hidroxiesteróides, 3β-hidroxiesteróides e aromatase que reduzem a produção de testosterona e estradiol. Eles também influenciam a biodisponibilidade ao inibir a sulfatase e a sulfotransferase. Polifenóis como isoflavonas e lignanas estão presentes em fontes vegetais como glicosídeos com grupos hidroxilo metilados. Bactérias intestinais como Eubacterium limosum, desmetilam o grupo hidroxilo ativando os compostos estrogénicos. A biotransformação desses compostos em humanos é realizada por Adlercreutzia equolifaciens, Eggerthella spp. e Slackia isoflavoniconvertens.

As lignanas vegetais estão presentes em altas concentrações na soja, sementes de linhaça por exemplo e, até certo ponto, em frutas, vegetais e frutos vermelhas. Essas lignanas são convertidas em compostos como enterodiol, enterolactona, sesamina, matairesinol e pinoresinol. A enterolactona é produzida pela ação de Eggerthella. O debate sobre os efeitos destes compostos no risco de cancro da mama ER positivo tem mais de uma década. Foi sugerido que os fitoestrogénios podem modular o metabolismo do estrogénio, inibindo a aromatase, reduzindo assim os níveis de estrogénios circulantes. Pensa-se também que se liga competitivamente ao ER devido à sua semelhança estrutural com o estrogénio, reduzindo assim a sua biodisponibilidade.

A enterolactona é o fitoestrogénio mais prevalente. Semelhante ao estrogénio, a enterolactona, sintetizada no intestino pelo metabolismo das lignanas presentes na dieta pelo microbiota intestinal, pode ser absorvida no intestino e entrar na circulação entero-hepática. Descobriu-se que os antibióticos inibem a síntese de enterolactona durante cerca de um ano, sugerindo que o microbioma intestinal alterado por agentes externos pode levar um ano ou mais antes de se recuperar.

Curiosamente, o nível sérico de enterolactona é inversamente proporcional à obesidade, outro fator de risco para cancro da mama. Em mulheres na pós-menopausa, o percentual de gordura corporal é proporcional aos níveis de estrogénios e à proporção de metabolitos 2-hidroxilados, sugerindo uma diminuição da atividade de fermentação microbiana no intestino e, portanto, menor diversidade microbiana. Uma dieta rica em gordura induz aumento da produção de bile para auxiliar na digestão. Os ácidos biliares são metabolizados por microorganismos produzindo ácidos biliares secundários (SBAs) que são considerados moléculas sinalizadoras potentes. Os SBAs favorecem o crescimento excessivo de espécies de Proteobacteria, como E. coli, Klebsiella, Enterobacter e Citrobacter. Todos estes microorganismos são conhecidos por codificar beta-glicuronidases, capazes de desconjugar estrogénios, aumentando assim a carga estrogénica.

Assim sendo, fica mais clara a relação entre dieta-microbiota-cancro da mama.

A dieta, a atividade física, sono, stresse são fatores determinantes e a cuidar na prevenção do cancro, em particular cancro da mama.

Conceição Calhau, Professora Catedrática, NOVA Medical School
Nutricionista especialista em Nutrição Clínica, 0572N

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